La città deve il suo nome al simbolo della famiglia che anticamente vi dominava; infatti Castiglione deriva da Castellum Leonis (castello del leone), volgarizzato poi in Castellioni. Castiglione del Lago si trova lungo quella che un tempo era un'importante via di comunicazione, stretta tra Orvieto al sud, Chiusi ad ovest ed Arezzo al nord. La sua posizione in una zona così contesa, prima tra gli Etruschi ed i Romani, in seguito tra le cittadine toscane e Perugia, causò in numerose occasioni la distruzione delle fortificazioni originali, ricostruite a più riprese. Fondata dai romani col nome di Novum Clusium (Nuova Chiusi), sorge su di un colle che in epoca antica costituiva la quarta isola del lago Trasimeno (le tre isole ancora

esistenti sono la Maggiore, la Minore e la Polvese) prima che la striscia d'acqua che la separava dalla terraferma fosse riempita. Nella struttura urbanistica del borgo antico è facilmente riscontrabile, nelle tre strade  parallele che tagliano longitidinalmente il paese (decumani), l'origine romana. Solo durante il regno dell'imperatore Federico II (agli inizi del XIII secolo), Castiglione visse un periodo di relativa stabilità. Più tardi la città cadde sotto il controllo di Perugia, divenendo feudo della potente famiglia dei Baglioni. Nel 1550, papa Giulio III concesse il feudo a sua sorella. Nel 1563, il figlio di lei, Ascanio della Corgna, divenne duca di Castiglione e Chiusi. Il feudo divenne nel 1617 un prospero Ducato, che ebbe però vita breve. Il duca Fulvio Allesandro morì infatti senza lasciare eredi e così la città tornò sotto il dominio dello Stato della Chiesa.